糖尿病、心臓病、躁鬱病のような、Common Disease (誰でもなりうるありふれた病気)にかかるリスクが、自分のゲノム情報から分かれば非常に革命的です。ヒトゲノム計画も、このような野望の下に進められてきました。しかしながら、Common Diseaseを説明できる因子として期待されたゲノムのCNV (Copy Number Variation; コピー数多型)が、実は期待されていたほど有用でないことが、Natureに発表された論文で明らかになりました[1]。
全ゲノム関連解析により、ヒトのCommon Diseaseに関連する何百もの遺伝的変異が同定されましたが、これまでに同定されている変異の大半は発症リスクの増加が比較的小さく、これでは疾患の家族集積性のごく一部しか説明できないため、それ以外の「見つからない」遺伝率をどう説明するかが課題となっています。例えば2型糖尿病は、現在30個前後の遺伝変異が見つかっているにもかかわらず、たった10％しか家族集積性を説明できていません。
この「見つからない」遺伝率を説明できると期待されたものの1つがCNVです。コピー数が個人間で異なるゲノムの領域のことをコピー数多型（CNV; Copy Number Variation)と呼び、塩基が1文字や2文字異なる変異のように、あるまとまった(1000塩基以上) ゲノム上の領域が重複したり、欠損したりしています。
概要
The Wellcome Trust Sanger Instituteの研究者らは、3,000人の健常ボランティアと、躁鬱病、乳がん、冠動脈疾患、クローン病、高血圧、リウマチ、1型/2型糖尿病患者を各2,000人集め、トータル19,000人ものゲノム中のCNVを解析した。
研究チームは、頻度が高いCNVでかつCommon Diseaseと関係している３つの遺伝子領域を見つけたが、それら３つの領域は全て、SNPs解析で既に発見された領域であり、これらがCommon Diseaseの発症基盤となっている可能性は極めて低い、と結論づけている。
オーサーであり、Wellcome Trust Case Control Consortiumの会長である、オックスフォード大のPeter Donnelly教授は、「CNVが”見つからない”遺伝率の多くを説明できるだろう、という期待は大きかったが、そうではないことが分かった。一部のCNV研究者は、我々の研究結果に驚き、がっかりするだろう」と述べています。[Medical News Today]
同じ号のNatureにもう一報CNVに関する論文が発表されています[2]。オーサーのMatthew E. Hurles博士も、「1つの強い効果を持つCNVを通してでも、複数の弱い効果を持つたくさんのCNVを通してでも、ありふれたCNVがありふれた病気に大きな影響を与えているとは考えにくくなった。我々が調べた疾患だけでなく、他の疾患でもおそらく同じような感じだろう」と語っています。[Medical News Today]
"見つからない遺伝率(missing heritability)"がSNPsでは説明できないことはわかっていましたが、期待されたCNVでも同じ結論だとは、大変驚きです。
今回の論文の研究の規模からしても、Common Disease-Common Variant（CD-CV）仮説は崩れてきた、と考えてよいでしょう。
上記の研究チームは、次は頻度の低いrare CNVs や rare SNPsの研究に向かう、とコメントしていますが、我々は、実はメタボロームを測れば、疾患リスクをきれいに説明できると信じており、日々メタボロームに取り組んでいます。
[1] Craddock N, Hurles ME, Cardin N, Pearson RD, Plagnol V, Robson S, Vukcevic D, Barnes C, Conrad DF, Giannoulatou E, Holmes C, Marchini JL, Stirrups K, Tobin MD, Wain LV, Yau C, Aerts J, Ahmad T, Andrews TD, Arbury H, Attwood A, Auton A, Ball SG, Balmforth AJ, Barrett JC, Barroso I, Barton A, Bennett AJ, Bhaskar S, Blaszczyk K, Bowes J, Brand OJ, Braund PS, Bredin F, Breen G, Brown MJ, Bruce IN, Bull J, Burren OS, Burton J, Byrnes J, Caesar S, Clee CM, Coffey AJ, Connell JM, Cooper JD, Dominiczak AF, Downes K, Drummond HE, Dudakia D, Dunham A, Ebbs B, Eccles D, Edkins S, Edwards C, Elliot A, Emery P, Evans DM, Evans G, Eyre S, Farmer A, Ferrier IN, Feuk L, Fitzgerald T, Flynn E, Forbes A, Forty L, Franklyn JA, Freathy RM, Gibbs P, Gilbert P, Gokumen O, Gordon-Smith K, Gray E, Green E, Groves CJ, Grozeva D, Gwilliam R, Hall A, Hammond N, Hardy M, Harrison P, Hassanali N, Hebaishi H, Hines S, Hinks A, Hitman GA, Hocking L, Howard E, Howard P, Howson JM, Hughes D, Hunt S, Isaacs JD, Jain M, Jewell DP, Johnson T, Jolley JD, Jones IR, Jones LA, Kirov G, Langford CF, Lango-Allen H, Lathrop GM, Lee J, Lee KL, Lees C, Lewis K, Lindgren CM, Maisuria-Armer M, Maller J, Mansfield J, Martin P, Massey DC, McArdle WL, McGuffin P, McLay KE, Mentzer A, Mimmack ML, Morgan AE, Morris AP, Mowat C, Myers S, Newman W, Nimmo ER, O'Donovan MC, Onipinla A, Onyiah I, Ovington NR, Owen MJ, Palin K, Parnell K, Pernet D, Perry JR, Phillips A, Pinto D, Prescott NJ, Prokopenko I, Quail MA, Rafelt S, Rayner NW, Redon R, Reid DM, Renwick A, Ring SM, Robertson N, Russell E, St Clair D, Sambrook JG, Sanderson JD, Schuilenburg H, Scott CE, Scott R, Seal S, Shaw-Hawkins S, Shields BM, Simmonds MJ, Smyth DJ, Somaskantharajah E, Spanova K, Steer S, Stephens J, Stevens HE, Stone MA, Su Z, Symmons DP, Thompson JR, Thomson W, Travers ME, Turnbull C, Valsesia A, Walker M, Walker NM, Wallace C, Warren-Perry M, Watkins NA, Webster J, Weedon MN, Wilson AG, Woodburn M, Wordsworth BP, Young AH, Zeggini E, Carter NP, Frayling TM, Lee C, McVean G, Munroe PB, Palotie A, Sawcer SJ, Scherer SW, Strachan DP, Tyler-Smith C, Brown MA, Burton PR, Caulfield MJ, Compston A, Farrall M, Gough SC, Hall AS, Hattersley AT, Hill AV, Mathew CG, Pembrey M, Satsangi J, Stratton MR, Worthington J, Deloukas P, Duncanson A, Kwiatkowski DP, McCarthy MI, Ouwehand WH, Parkes M, Rahman N, Todd JA, Samani NJ, Donnelly P.
Genome-wide association study of CNVs in 16,000 cases of eight common diseases and 3,000 shared controls.
Nature 464(7289) 713-20, 2010
≪PubMed≫
[2] Conrad DF, Pinto D, Redon R, Feuk L, Gokcumen O, Zhang Y, Aerts J, Andrews TD, Barnes C, Campbell P, Fitzgerald T, Hu M, Ihm CH, Kristiansson K, Macarthur DG, Macdonald JR, Onyiah I, Pang AW, Robson S, Stirrups K, Valsesia A, Walter K, Wei J; Wellcome Trust Case Control Consortium, Tyler-Smith C, Carter NP, Lee C, Scherer SW, Hurles ME.
Origins and functional impact of copy number variation in the human genome.
Nature 2010 April 1;464(7289):704-12
[PubMed]
